Despre depresie s-a scris atât de mult încât pe buna dreptate m-am întrebat: oare ce aş putea aduce eu nou în tot ceea ce se cunoaşte?
Am întâlnit în ultimul timp o rezistenţă aş putea s-o numesc chiar acerbă în a lua sau prescrie medicamente care tratează depresia. Unii le numesc medicamente „tari”,  alţii cred ca vor deveni „legume” sau se vor „tâmpi”, alţii cred că vor deveni dependenţi sau se tem de efectele secundare ale acestor medicamente în timp ce o a cincea categorie cred că sunt suficient de puternici să „învingă” depresia de unii singuri. Dar hai să vedem ce este de fapt o depresie?

Ce este depresia
Fiecare din noi a fost măcar odată deprimat. S-a simţit trist, lipsit de putere, s-a pomenit ca doarme mai mult sau mai puţin, i-a pierit pofta de mâncare sau s-a trezit ca mănâncă mai mult. O parte din noi a avut gânduri de sinucidere. O şi mai mică parte a trebuit sa depună eforturi însemnate ca să se scoale dimineaţa din pat şi să facă activităţi care înainte erau de la sine înţelese sau chiar le făceau plăcere. O şi mai mică parte nu a mai găsit energia să se mai ridice din pat iar alţii s-au trezit chinuiţi de dureri cumplite aparent fără nici o pricină. Unii nici nu au mai putut vorbi, se spăla, mânca, trăi. Iar alţii s-au sinucis.
Am descris aici gradual stadiile de depresie, de la o formă uşoară care trece „de la sine” până la cea severă.  Depresia clinică majoră este o urgenţă psihiatrică care necesită supraveghere şi tratament medical! Iar o depresie severă pe care eu aş defini-o ca „incapacitatea de a mai funcţiona normal” necesită de asemenea tratament la medicul specialist.

De ce apare depresia
Datele statistice dau incidenţa depresiei de 10% pentru Statele Unite în timp ce la nivel european incidenţa calculată este de 8,5%. Femeile care suferă de depresie sunt aproape de 2 ori mai multe decât bărbaţii, de asemenea populaţiile din zonele nordice au o incidenţă mai ridicată decât cele din zone sudice.
Foarte mulţi cunosc depresiile sezonale care pot fi foarte uşor explicate pe baza ceasului biologic care „încetineşte” – concept pe care l-am explicat în articolul meu precedent referitor la tulburarea bipolară. O altă explicaţie ar fi ritmul accelerat al lumii moderne în care omul este permanent accesibil prin internet sau telefonie mobilă astfel încât o pauză devine din ce în ce mai rară ducând în cele din urmă la desincronizarea ceasului biologic în raport cu ceasul „social”. Cu alte cuvinte oamenii nu mai pot ţine ritmul cu societatea modernă, subiect care l-a fascinat pe însuşi Sigmund Freud care a descris în anii 20 în prelegerile sale ţinute la Clark University că „exigenţele civilizaţiei noastre fac viaţa foarte dificilă pentru majoritatea indivizilor favorizând fuga de realitate şi provocând nevroze”.

Factori care declanseaza depresia
Dar care sunt factorii care cauzează depresie? Îi cunoaştem doar cu toţii: evenimente nefericite din viaţa noastră. Celebrul terapeut şi psihiatru american Aaron T. Beck , cel care a pus bazele terapiei cognitive, explică foarte simplu că depresia este cauzată de sentimentul de pierdere. Dacă am pierdut ceva ce am considerat că ne aparţine, ceva din „domeniul” nostru, atunci vom fi trişti. Tristeţea se va transforma la unii în depresie, dar nu la toţi.

Serotonina si rolul ei in sanatatea mintala
Ce anume determină această selecţie? Teoria serotoninei, neuro-hormonul „stării de bine”, teorie  care a emers în anii 60, a fost extrem mediatizată mulţi ani ca fiind explicaţia ştiinţifică a depresiei: un nivel scăzut de serotonină duce la apariţia simptomelor depresive. În ultimii ani însă această teorie stă sub semnul întrebării. Profesorul David Healy de la universitatea Bangor din Marea Britanie aruncă mănuşa firmelor farmaceutice într-un articol publicat anul acesta în British Medical Journal în care susţine că efectele terapeutice ale medicamentelor depresive care prin acţiunea lor cresc nivelul de serotonină sunt similare cu cele obţinute folosind placebo.
Mai departe un studiu efectuat la şoareci cărora li s-a eliminat genetic posibilitatea de a produce serotonină prin eliminarea unei enzime care hidrolizează triptofanul a arătat că animalele manipulate genetic nu au fost afectate de depresie aşa cum era de aşteptat când au fost comparate cu animale genetic normale.

Noile studii arată că serotonina joacă un rol dar că acesta nu este încă pe deplin înţeles. Cercetătorul Barry Jacobs de la universitatea americană Princeton crede că serotonina blochează efectele dăunătoare ale stresului asupra celulelor nervoase. Dacă nivelul de serotonină sau nivelul precursorului acestuia, triptofanul scade, atunci acțiunea stresului devine critică: celulele nervoase mor iar unele noi nu se mai pot regenera în ritm normal. Creşterea nivelului de serotonină în urma medicaţiilor folosite în mod curent în depresie are ca rezultat reluarea rolului protector şi regenerarea celulelor. În acest mod se explică de ce între începerea tratamentului şi ameliorarea simptomelor de depresie trec uneori câteva săptămâni şi chiar luni. De asemenea bazat pe această teorie se poate explica şi de ce unii oameni sunt mai rezistenţi la stres iar alţii nu şi poate de ce se spune că depresia îi afectează pe cei mai „slabi”.
Cum fiecare percepe stresul altfel – şi aici când spunem stres ne referim la toate evenimentele negative, fie ele de natură catastrofică, cum ar fi moartea partenerului sau pierderea serviciului sau stresul cauzat de o muncă acerbă cu puţine perioade de recuperare – fiecare va reacţiona diferit la factorul de stres pe care îl întâlneşte.


Am încercat în acest desen simplu să explic cele trei modalităţi prin care în creierul nostru se poate crea un dezechilibru de serotonină. Există trei posibilităţi:
1) fie serotonina este deficientă pentru că creierul nu produce suficientă
2) fie materia primă triptofan din care se sintetizează enzimatic serotonina nu este destulă
3) fie celulele nu au suficienţi receptori care să capteze serotonina
Tot ce s-a descoperit şi s-a folosit până în prezent pentru tratamentul depresiei este bazat pe mecanismul creşterii nivelului de serotonină. Ani de zile cercetătorii s-au aflat într-o căutare asiduă pentru a trata schizofrenia, boala psihiatrică cea mai gravă pe care o cunoaştem şi pe care am descris-o într-unul din articolele precedente. În decursul acestor eforturi, medicii au dat în mod întâmplător peste substanţe care au avut un efect pozitiv în depresie.
Primele substanţe din această serie au fost inhibitorii de monoaminoxidaze (I-MAO). Efectul antidepresiv al inhibitorilor de monoaminoxidaze a fost descoperit din întâmplare în anii 50 într-un spital din Staten Island din statul New York când unii din pacienţi bolnavi de tuberculoză au fost trataţi cu o substanță numită iproniazid.  În cursul tratamentului medicii au observat ca pacienţii trataţi cu acest medicament erau deosebit de veseli şi bine dispuşi contrastând cu pacienţii care beneficiau de alte tratamente. Ipronidazid ( Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida) a fost primul medicament înregistrat cu acţiune antidepresivă până când în 1958 a ieşit din circulaţie din cauza hepatotoxicităţii sale. Mulţi alţi reprezentanţi din clasa inhibitorilor de monoamin oxidaze i-au urmat: isocarboxazid (Marplan), phenelzine (Nardil), tranylcypromine (Parnate, Jatrosom) şi multe altele (Aurorix, Manerix Azile, Deprenyl, Eldepryl, Emsam, Zelapar).

Cum actioneaza antidepresivele?
Cum acţionează aceste substanţe? Mecanismul de acţiune este bazat pe inhibiţia oxidării monoaminelor în organism. Cum numeroşi neuro-hormoni sunt ca structură chimică monoamine – serotonina, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina), dopamina – prin blocarea degradării oxidative a acestora ele se acumulează în organism şi normalizează sinapsa dintre neuroni.
Mulţi medici consideră încă în ziua de azi inhibitorii de monoaminoxidază drept cele mai eficiente medicamente folosite în depresie. Din cauza lipsei de selectivitate, respectiv din cauza interacţiunii acestor substanţe cu numeroase alte medicamente (în principiu toate medicamentele care conţin gruparea de amină) şi din cauza restricţiilor alimentare obligatorii (pacientul trebuie sa evite sursele de tiramină din alimente supuse fermentării cum ar fi anumite sorturi de brâzneturi, vin roşu, tofu, drojdie, salamuri crude tip Sibiu, varză acră, etc., în caz contrar declanşându-se o reacţie numită şoc tiraminic care se poate solda chiar şi cu decesul) inhibitorii de monoamin oxiază au fost înlocuiţi cu o altă clasă de substanţe care prezintă mai puţine efecte secundare: clasa antidepresivelor triciclice (TCA).
Primul reprezentant din aceasta clasa a fost descoperit tot din întâmplare în 1957 de către profesorul elveţian Roland Kuhn care se afla în căutarea unei substanţe cu care să trateze schizofrenia. Imipramina produsă de Geigy (actual Novartis) experimentată de el nu a avut nici un efect asupra schizofreniei, în schimb profesorul a constatat rezultate foarte bune în depresii unipolare.
Reprezentanţii de bază din această clasă sunt amitriptilina (Elavil) introdus in 1961 de Merk  considerată din prima generaţie, nortriptilina (Pamelor, Aventyl, Nortrilen) introdus de Eli Lilly în 1964 considerată a doua generaţie şi trimipramine (Surmontil) introdus de Sanofi-Aventis, considerat din clasa antidepresivelor triciclice „atipice”.
Aceste substanţe inhibă recaptarea serotoninei si noradrenalinei de către celulele sistemului nervos, rezultând într-o acumulare a acestora. Astfel nivelul de serotonină şi noradrenalina creşte ducând la ameliorarea simptomelor depresive.
Principala problemă în tratamentul cu antidepresive triciclice o constituie toxicitatea lor şi efectele secundare neplăcute, căci nu sunt suficient de selective. Pe lângă efectul asupra serotoninei şi a noradrenalinei, apare şi blocarea acţiunii acetil-colinei, ducând la simptomele tipice anticolinergice. Aceste medicamente provoacă uscăciune a gurii, constipaţie, retenţie de apă, dificultăţi de urinare, sedare sau ameţeli. Supradozarea duce la efecte toxice şi chiar la deces, antidepresivele triciclice fiind otrăvuri puternice luate în doze mari.
Eficacitatea nu este mai bună decât în cazul inhibitorilor de monoaminoxidază, de aceea în condiţiile în care tratamentul depresiei era mai degrabă periculos decât eficient, firmele farmaceutice s-au văzut în curând nevoite să caute o soluţie mai bună.
Marea lovitură a venit din partea firmei Eli Lilly care în decembrie 1987 a înregistrat în Statele Unite un medicament antidepresiv din clasa inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI): fluoxetina - vestitul Prozac. Acesta nu a fost însă primul din clasa sa, un precursor al acestuia a fost zimelidina cunoscut sub numele Normud, Zelmid – care a fost însă retras de pe piaţă din cauza toxicităţii sale în 1983.
Prozac a avut o istorie lungă iar pentru realizarea sa s-a depus o muncă imensă. Compusul cu număr de cod 110140 a fost sintetizat de cercetătorii de la Eli Lilly încă din 1971. Ely Lilly se afla în căutarea unui compus care să inhibe foarte selectiv recaptarea serotoninei bazat pe ipoteza că lipsa serotoninei este răspunzătoare pentru depresie şi de asemenea bazat pe faptul ca neselectivitatea I-MAO sau TCA  care afectau şi alţi neuro-hormoni duceau la efecte secundare periculoase. Dintre toţi compuşii sintetizaţi de cercetătorul Brian Molloy care este considerat părintele Prozac-ului, compusul 110140 care ulterior a primit numele de fluoxetină a arătat selectivitatea cea mai mare pentru receptorul de serotonină. În 1975 Ely Lilly a început studiile clinice care s-au arătat promiţătoare. Prima înregistrare a avut loc în 1986 în Belgia.
Ulterior  substanţa sintetizată de Brian Molloy s-a dovedit a fi un succes imens, deschizătorul de drumuri în terapia sigură unei boli afective atât de severe cum este depresia.
Din punct de vedere al efectelor secundare aceasta a fost o adevărată revoluţie. Substanţele cu proprietăţi selective inhibitoare a recaptării serotoninei nu sunt toxice aşa ca antidepresivele triciclice, sunt nepericuloase şi nici nu necesită diete speciale, aşa ca în cazul inhibitorilor de monoaminoxidază.
Prozacului i-au urmat pe rând setralina (Zoloft) descoperită de Pfizer aprobată de FDA în 1991, paroxetina (Paxil) de la SmithKline Beecham 1993, citalopram  (Celexa) 1998 şi escitalopram (Cipralex, Lexapro) 2002 ambele de la Lundbeck.
În afară de compuşii clasici mai sunt demni de menţionat şi venlafaxina (Effexor) descoperit de Wyeth (actual Pfizer) – un inhibitor al recaptării serotoninei şi a noradrenalinei aprobat în 1997 de FDA şi Bupropion (Wellbutrin, Zyban) descoperit de Burroughs-Wellcome  actual GlaxoSmithKline – un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi dopaminei aprobat prima dată de FDA în 1986. Acesta din urmă l-am menţionat ca antidepresiv atipic folosit cu succes pentru terapia depresiilor bipolare căci risc de a arunca bolnavul în manie este mai redus, în plus este folosit în scop terapeutic pentru cei ce doresc să renunţe la fumat, datorită capacităţii acestei substanţe de a se lega şi la receptorii nicotinici.
Efectele secundare ale SSRI sunt mult mai blânde decât cele ale TCA sau I-MAO. Reducerea libidoului este una din cele mai bine cunoscute de publicul larg, la care se adaugă greaţă, nervozitate, insomnie sau somnolenţă, luare în greutate, etc.
Un articol excelent despre istoria serotoninei şi a depresiei poate fi citit în limba engleză în FASEB Journal, este scris pe înţelesul tuturor şi prezintă figuri explicative foarte bune.

Cum se prescriu antidepresivele
Cum luăm decizia dacă să apelăm la un antidepresiv? Medicul psihiatru, la fel ca orice medic care prescrie un medicament, face o analiză a situaţiei şi a riscului deciziei sale. Dacă pacientul pe care îl are în faţă suferă de o depresie severă care îl împiedică sa funcţioneze normal, atunci apelarea la un antidepresiv din clasa SSRI este logică. Riscul este minor, substanţa nu este periculoasă şi nu este nevoie de diete speciale.  Ca în cazul oricărui antidepresiv existent până în ziua de azi, o ameliorare se instalează după 2-4 săptămâni iar pacientul începe să se simtă mai bine după o lună sau două. Această întârziere este tipică tuturor antidepresivelor, indiferent din ce clasă sunt ele, întârziere care poate fi explicată pe baza teoriei refacerii neuronilor cu ajutorul serotoninei pe care am prezentat-o mai sus.
Dacă antidepresivul SSRI nu va funcţiona cum este de aşteptat, atunci unii medici recomandă Bupropion care se adaugă la tratamentul de bază sau îl înlocuieşte pe acesta. În puţine cazuri se va trece la TCA, iar şi mai puţin la I-MAO, din cauza pericolelor pe care acesta le prezintă.

Trebuie să ne temem de dependenţa de antidepresive?
Trebuie să ne temem de dependenţă? Nu s-a raportat o dependenţă în sine, dar întreruperea bruscă nu se recomandă. La sfârşitul terapiei – în general la 6 luni după ce pacientul se simte din nou bine se recomandă diminuarea treptată a dozei până la zero.
Trebuie să te temem de SSRI? Din punct de vedere chimic în nici un caz. Nu sunt toxice iar structura lor chimică aminteşte puţin de cea a antihistamnicului difenhidramină (Benadryl). De acesta nu se teme nimeni şi se poate cumpăra în multe ţări fără reţetă. Cred mai degrabă că multe din credinţele ce se răspândesc prin medii şi din gură în gură sunt dăunătoare tratamentului eficient al depresiei. Desigur că depresia o să treacă de la sine odată şi odată, numai că poate dura mult. Luni, ani. Cine mai are în ziua de azi timp să aştepte?
Îmi amintesc de explicaţia dată de un medic cu care am purtat odată corespondenţă pe tema SSRI. Aceasta persoană era adepta vindecării fără medicamente, din motiv că sunt „periculoase”. Recomandarea ei era distonocalm şi extraveral pentru „calmarea” pacientului. Mi-a relatat apoi un episod depresiv cu idei de suicid din viaţa ei peste care a trecut singură. Trei luni la rând în cursul episodului ei depresiv a mers la gară cu intenţia de a se arunca în faţa trenului, întorcându-se zilnic acasă fără să-şi fi definitivat acţiunea. Dacă ar fi decis să ia medicamente probabilitatea de a-şi face rău s-ar fi redus cel puţin la jumătate, având în vedere că tratamentul i-ar fi ameliorat simptomele de depresie în circa 3 săptămâni şi ea s-ar fi simţit din nou bine în circa şase săptămâni. Cu alte cuvinte e posibil ca medicamentul să-i fi salvat viaţa.
Dacă medicamentele or să ne rezolve problemele? Cu siguranţă nu, dar ne vor schimba felul în care percepem acele probleme şi ne vor ajuta să le rezolvăm sau să le integrăm.

Referinţe
Sigmund Freud „Prelegerile ţinute la Clark University” Editura Ştiinţifică Bucureşti, 1996
Aaron T. Beck  „Cognitive Therapy and the Emotional Disorders”, Madison, CT: International Universities Press, Inc. 1975
David Haley „Serotonin and Depresion” British Medical Journal, 2015, p 350
Donald M. Kuhn et al „Mice Genetically Depleted of Brain Serotonin Do Not Display a Depression-like Behavioral Phenotype” ACS Chem. Neurosci., 2014, 5 (10), pp 908–919
Barry Jacobs http://www.rethink-anxiety-disorders.com/serotonin.html
Sylvia Wrobel „Science, serotonin, and sadness: the biology of antidepressants” FASEB Journal - A series for the public http://www.fasebj.org/content/21/13/3404.full

Text: Carmela Boila-Göckel, Doctor in Stiintele Naturii (ma puteti urmari pe si pe facebook)